Dans le cadre de la Révolution nationale, le corps médical est l'objet d'attentions précoces de la part du gouvernement de Vichy, avec la création de l'Ordre des médecins ainsi que les lois d'exclusion xénophobe et antisémite sensés soulager le traumatisme de la "pléthore" médicale qui a empoisonné toute la vie professionnelle entre les deux guerres. Ralliés au nouveau régime dans leur immense majorité, les médecins sont toutefois confrontés à des problèmes matériels et financiers qui entraînent peu à peu leur désaffection.

Dans ce contexte, la démarche active de Résistance reste longtemps minoritaire. Elle relève souvent de gestes que les médecins sont amenés à faire, par exemple pour aider un aviateur allié blessé ou procurer un faux certificat. Nombre de mouvements peuvent ainsi compter sur l'aide de quelques médecins amis isolés. A Paris naît une forme de résistance médicale spécifique, sous l'impulsion de quelques grands "patrons". En effet, dans l'organisation de la médecine française, le rayonnement des chefs de service hospitalier et professeurs à la faculté de médecine de Paris est alors sans partage. Et ils entraînent dans leur sillage leurs élèves ou anciens élèves. A la tête de ce mouvement, Louis Pasteur Vallery-Radot, petit-fils du grand Pasteur, médecin interniste de premier plan et puissant chef d'école, et Robert Debré, pédiatre qui bénéficie un temps d'une dérogation au statut des Juifs. Ses collègues de la faculté marquent d'ailleurs leur volonté d'indépendance en l'élisant en 1941 comme titulaire d'une chaire de clinique à l'hôpital des Enfants-Malades.

Au fil des mois, deux groupes se dessinent. Pasteur Vallery-Radot et son équipe créent un service médical au sein de l'Organisation civile et militaire (OCM). D'autre part, dans sa stratégie d'implantation dans tous les milieux, le Front national se décline dans un Front national des Médecins emmené par des médecins communistes parisiens, dont Raymond Leibovici et Hector Descomps. Si ces groupes sont très déterminés, ils ont du mal tant à agir à grande échelle qu'à trouver entre eux un terrain de coopération.

Le 29 septembre 1943, à la demande de la Délégation de la France combattante, les représentants de l'OCM et du FN se réunissent pour constituer un Comité directeur de la résistance médicale où l'OCM a trois représentants (Vallery-Radot et deux de ses anciens élèves Thérèse Bertrand-Fontaine et Paul Milliez), le FN deux (Leibovici et Descomps) et où deux personnalités " neutres " assurent l'équilibre (le neuro-chirurgien Clovis Vincent et le chirurgien orthopédique Robert Merle d'Aubigné). Tous exercent dans les hôpitaux de Paris, où ils ont été formés, et appartiennent de ce fait à l'élite de la profession. Quelques semaines plus tard, Debré se joint au groupe qui prend le nom définitif de Comité médical de la Résistance (CMR).

En liaison avec le Conseil national de la Résistance, il doit organiser un Service de santé clandestin et prévoir l'épuration et la réorganisation de la profession médicale après la Libération. Par la suite y sont adjoints un représentant du groupe médical de Libération-Nord et un autre de Ceux de la Résistance.

Le CMR, en tant que Commission de Santé du CNR et organisme coordinateur de tous les mouvements médicaux et de toutes les organisations sanitaires de la Résistance, poursuit trois objectifs :
- contrôler la résistance des médecins en leur adressant des consignes générales (contre les restrictions imposées par l'ennemi ; pour le respect du secret professionnel, à l'encontre des mesures allemandes), et surtout en assurant les soins à donner aux militants blessés ou malades ;
- perfectionner, en vue des combats insurrectionnels, un Service de Santé destiné à porter secours aux FFI et à la population civile ;
- élaborer pour la Libération un dispositif sanitaire destiné à être mis en place dès le départ des Allemands et à préparer ainsi la prise en charge du ministère de la Santé publique.

Malgré sa vocation nationale, le CMR reste un organisme issu de la zone Nord et, plus encore, de Paris, où son implantation est forte. Sur ces entrefaites, est parachuté en France, le 20 octobre 1943, un jeune étudiant en médecine qui a été l'année précédente l'une des chevilles ouvrières de l'aide algéroise au débarquement américain en Afrique du Nord, José Aboulker, chargé par le BCRA d'une mission d'organisation sanitaire en France occupée. Renforçant le lien avec la France combattante, Aboulker fait nommer Vallery-Radot, fervent gaulliste, président du CMR. Marginalisé, Debré accepte alors de prendre la présidence du Front national des médecins qui se constitue un comité directeur prestigieux où se mêlent, une fois encore, de grands patrons et de jeunes médecins prometteurs, tous parisiens. En dépit de réelles rivalités personnelles, le CMR entre en 1944 dans une phase de fonctionnement actif, sous la houlette de Paul Milliez, secrétaire général et organisateur de talent : dépôts clandestins de matériel et de médicaments, constitution de "valises chirurgicales" pour les interventions d'urgence et dans la perspective de l'envoi de jeunes chirurgiens parisiens (les "équipes volantes") auprès des maquis de la France entière quand les combats de la Libération auront commencé.

Après le Débarquement du 6 juin 1944, la perspective de la Libération attise les dissensions au sein d'un organisme très élitiste et qui semble peiner à regrouper des troupes nombreuses. Toutefois, il trouve l'énergie nécessaire pour mobiliser au profit de la Résistance le tollé soulevé parmi les médecins français par l'ordonnance allemande qui veut obliger les médecins à violer le secret médical pour dénoncer les blessés par balle ou explosif.

A la Libération, il va être en situation de s'imposer comme un véritable Ordre des médecins de substitution et de prendre les commandes à Paris.